Le floxacine riutilizzate mirate a RSK4 prevengono la chemioresistenza e le metastasi nel cancro del polmone e della vescica

I tumori del polmone e della vescica sono difficili da trattare a causa dello sviluppo di metastasi refrattarie ai farmaci. Crisostomo et al. mostrano che la proteina ribosomiale p90 S6 chinasi 4 (RSK4) è coinvolta nello sviluppo della resistenza alla chemioterapia e dell'invasione metastatica in modelli sia in vitro che in vivo. L'identificazione di un sito di legame per gli antibiotici floxacina su RSK4 ha portato alla scoperta che la trovofloxacina ha potenziato l'efficacia del cisplatino in modelli murini di cancro del polmone e della vescica. In combinazione con la scoperta che la levofloxacina ha migliorato la sopravvivenza dei pazienti in un ampio studio clinico, questo lavoro suggerisce che le floxacine possono essere riutilizzabili contro i tumori del polmone e della vescica.

I tumori del polmone e della vescica sono per lo più incurabili a causa dello sviluppo precoce della resistenza ai farmaci e della diffusione metastatica. Pertanto, sono urgentemente necessarie terapie migliorate che affrontino questi due processi per migliorare l'esito clinico. Abbiamo identificato RSK4 come promotore della resistenza ai farmaci e delle metastasi nelle cellule tumorali del polmone e della vescica. Il silenziamento di questa chinasi, attraverso l'interferenza dell'RNA o CRISPR, ha sensibilizzato le cellule tumorali alla chemioterapia e ha impedito la metastasi in vitro e in vivo in un modello di iniezione della vena della coda. Lo screening dei farmaci ha rivelato diversi antibiotici floxacina come potenti inibitori dell'attivazione di RSK4 e la trovafloxacina ha riprodotto tutti gli effetti del silenziamento di RSK4 in vitro e in/ex vivo utilizzando xenotrapianto di cancro del polmone e modelli di topo geneticamente modificati ed espianti di tumore della vescica.

Attraverso la determinazione della struttura a raggi X e le analisi del transitorio di Markov e dello scambio di deuterio, abbiamo identificato il sito di legame allosterico e rivelato come questo composto blocca l'attivazione della chinasi RSK4 attraverso il legame a un sito allosterico e imitando un meccanismo autoinibitorio della chinasi che coinvolge il motivo idrofobo di RSK4. Infine, dimostriamo che i pazienti sottoposti a chemioterapia e che hanno aderito alla profilassi levofloxacina nell'ampio studio randomizzato di fase 3 SIGNIFICANT controllato con placebo erano significativamente aumentati (P = 0,048) tempi di sopravvivenza globale a lungo termine. Pertanto, suggeriamo che l'inibizione di RSK4 possa rappresentare un'efficace strategia terapeutica per il trattamento del cancro del polmone e della vescica.

fonte: science